贝那鲁肽，国产生物制剂原研市场的新锐
原研药物的开发通常要经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验，需要耗费多年的研发时间、高昂的研发成本，同时承担巨大的风险。其中，生物制剂结构复杂，生产过程工艺要求高，存储条件苛刻，因此，原研生物制剂研制过程相对更加艰辛。重组人胰高血糖素类多肽贝那鲁肽（谊生泰®）由上海仁会生物制药公司历经17年的研究、开发，克服重重技术难关，终于得以投入临床。历经17年风霜，终成利剑，这也是近3年来唯一的国产原研生物制剂1类新药，拥有完全的自主知识产权。
作为全球首个氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1类药物，贝那鲁肽餐时给药、与人体GLP-1全同源的独特作用机制、对肥胖合并餐后高血糖的2型糖尿病（T2DM）患者的显著疗效，以及更加适合国人的优势，使其成为糖尿病治疗药中的新锐，受到越来越多医生和患者的认可和关注，并被《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》推荐为临床常用GLP-1制剂。
新版指南明确推荐，贝那鲁肽可作为临床常用的GLP-1制剂
2018年初，由中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织编写的《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》正式发表。在新指南中，贝那鲁肽凭借良好的疗效和安全性得到推荐，这是国产原研GLP-1制剂首次被写入指南。新版指南明确指出：目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽，均需皮下注射（图1）。
图1. 贝那鲁肽被写入《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》
作用多个靶点，贝那鲁肽降低餐后血糖作用显著
餐后高血糖发生的机制为早相胰岛素分泌缺陷、外周组织胰岛素敏感性下降以及餐后胰高血糖素分泌不受抑制、餐后肝糖输出持续增高。贝那鲁肽一定程度上改善胰岛β细胞功能，促进早相胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌；并作用于外周组织，改善胰岛素抵抗；同时，贝那鲁肽还抑制胃排空、减少肝糖原输出、降低食欲，这些作用机制的共同作用，使贝那鲁肽在降低餐后高血糖方面拥有更强的优势。贝那鲁肽Ⅲ期临床结果显示，三餐前皮下注射贝那鲁肽（0.2 mg tid）治疗12周后，早相胰岛素分泌功能（30分钟）相对治疗首日有显著改善，与0 mg组的组间差异显著（P<0.01）；餐后2小时血糖显著下降。另一项研究发现，三餐前皮下注射贝那鲁肽，较对照组（生理盐水）显著降低血浆胰高血糖素水平。
贝那鲁肽显著降低T2DM患者体重
2010年宁光院士牵头的流行病学调查显示，我国超过50%的T2DM患者合并超重或肥胖。贝那鲁肽通过中枢神经系统调节食欲、延缓胃排空、对脂肪组织直接作用、促进白色脂肪棕色化、抑制脂肪组织炎症反应，具有显著而持久的降低体重能力。其与天然GLP-1具有相同代谢产物，如GLP-1(9-36)、GLP-1(28-36)和GLP-1（32-36）等，可延续GLP-1的降糖、减重、心血管和神经保护及改善代谢等作用。贝那鲁肽Ⅲ期临床试验在459例患者中评价贝那鲁肽联合二甲双胍治疗单用二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者的临床有效性和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，0.2 mg贝那鲁肽治疗显著降低单用二甲双胍血糖控制不佳的糖尿病患者的HbA1c和体重指数。
可与多种降糖药物联合，使用方式更加灵活
贝那鲁肽可与二甲双胍联合应用，二者机制互补，可协同发挥作用，控糖疗效更显著。在研究者发起的临床研究中，贝那鲁肽还可与基础胰岛素、长效SUs以及DPP-4抑制剂等联合使用。常规给药方式为餐前笔式注射器皮下注射，而在临床研究中，贝那鲁肽也在进行胰岛素泵和微量泵中给药的探索。另外，谊生泰®笔精细至0.02 mg/刻度，可使个体化治疗中剂量调节更加灵活方便。
贝那鲁肽与体内GLP-1分子结构
GLP-1(7-36)是人体主要的活性GLP-1。贝那鲁肽区别于其他GLP-1受体激动剂的特点：与人体天然GLP-1具有相同的氨基酸序列（图2）。全同源药物的特点在于具有两个潜在优势：第一，产生抗体的概率较低，大大降低了因抗体产生而导致药效下降的可能性；第二，其代谢产物与人体天然GLP-1完全相同，可以继续发挥代谢后的生理作用。Elliot R等研究正常人24小时内摄入固定热量的食物后发现，GLP-1(7-36)与胰岛素分泌模式基本相同。一项双盲交叉试验纳入血糖控制不佳的非胰岛素依赖T2DM患者，比较餐前立即给予生理盐水和GLP-1(7-36)，每日三次的给药方式。结果显示，与对照组相比，餐前皮下注射GLP-1组餐后30分钟内，血浆GLP-1水平升高近7倍，120分钟后回到正常水平。三餐前皮下注射贝那鲁肽更接近人的GLP-1分泌方式，在体内无积蓄，安全性较高。目前没有关于诱发胰腺炎及甲状腺髓样癌等相关报道。Ⅲ期临床研究发现，贝那鲁肽治疗12周不增加血清淀粉酶水平和静息心率，也不升高转氨酶。与天然GLP-1结构100%的同源极大地增加了使用过程中的安全性。
图2. 贝那鲁肽与人体主要的活性GLP-1氨基酸序列一致
总结
贝那鲁肽注射液是我国第一个原研具有完全自主知识产权的GLP-1制剂，它的出现，打破了国外厂家在该领域的垄断局面。它的氨基酸序列与人体天然GLP-1一致，具有良好的控制餐后血糖和减重的特点，并且临床使用更灵活。其独特的设计和临床优势，获得了国际GLP-1科研领域权威专家的高度认可。
此次中华医学会糖尿病学分会2017版糖尿病指南对包括贝那鲁肽在内的GLP-1类药物给予推荐，肯定了其降糖减重的疗效和安全性，作为与人体内源性GLP-1分子结构100%同源的贝那鲁肽将使越来越多的患者获益！
